1.Kapsam
Bu kılavuz, klinik araştırmayı yürütmek üzere İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne yapılacak başvurunun şekli ve içeriği; araştırma ürününün kalitesi ve üretimi ile ilgili dokümantasyon, herhangi bir toksikolojik ve farmakolojik test; araştırma broşürü dahil, araştırma ürünü ile ilgili protokol ve klinik bilgiler; protokolde yapılması önerilen önemli değişiklikler ile ilgili bildirimlerin sunum ve içeriği ile klinik araştırmanın sona erdiğinin bildirilmesi konularında rehberlik sunmak üzere hazırlanmıştır.
2.Tanımlar
23.12.2008 tarih 27089 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan “Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik” (Değişik. 11.03.2010 tarih ve 27518 sayılı Resmi Gazete) ve ilgili mevzuattaki tanımlar geçerlidir.
3.Başvuru ve bildirimlerin şekli ve içeriği
3.1.Klinik araştırma izni için başvuru
Destekleyici veya yasal temsilcisi,
destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör klinik araştırma izni için İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğüne klinik araştırmanın türüne göre İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde (www.iegm.gov.tr) yayımlanan uygun başvuru formunu eksiksiz olarak doldurarak EK-1 de belirtilen sıraya göre ekleriyle birlikte başvuruda bulunmalıdır. EK-1 de “Başvurularda sunulması gereken temel bilgiler” bulunmaktadır.
Başvuru dosyasında bulunması gereken imzalı belgelerin ıslak imzalı olması gerekmektedir.
İlgili Etik Kurul’a ayrıca başvuru yapılmasına gerek yoktur. İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne sunulan başvuru dosyaları ön inceleme aşamasından sonra ilgili Etik Kurula değerlendirilmek üzere sunulacaktır. İlgili Etik Kurul kararı başvuru sahibine ilgili Genel Müdürlük aracılığı ile iletilecektir.
Destekleyici veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör, araştırma uluslararası ise aynı başvuruyu sundukları diğer sağlık otoritelerinin bir listesini sunmalıdır. Söz konusu araştırma protokolünde ülkemizdeki uygulamadan farklılıklar varsa gerekçeleri ile belirtilmelidir.
Başvuru sahibi araştırmanın destekleyicisi değilse, onun adına hareket edecek olan yasal temsilcinin destekleyici tarafından yetkilendirildiğine dair imzalı yazının orijinali başvuru dosyasında yer almalıdır.
3.1.1 Başvuru dosya renkleri
İlk başvuru dosyası ve araştırmanın devamında aşağıdaki tabloda belirtilen başvuru niteliğine uygun olarak hazırlanmalıdır.
Tablo 1: Başvuru dosya renkleri
|
Faz I
|
Kırmızı
|
|
Faz II
|
Sarı
|
|
Faz III
|
Mavi
|
|
Faz IV
|
Siyah
|
|
Gözlemsel İlaç Çalışmaları
|
Beyaz
|
|
BY/BE
|
Turuncu
|
|
İlaca Erken Erişim Programı
|
Yeşil
|
|
İthalat
|
Mor
|
|
İlaç Dışı
|
Gri
|
3.1.2. Başvuru ücreti
İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan başvuru ücretinin ödendiğine dair banka dekontunun aslı ve bir fotokopisinin başvuru dosyasına eklenmesi gerekmektedir.
Uzmanlık tezleri veya akademik amaçlı araştırmalar için başvuru ücreti yatırılmasına gerek yoktur. Ancak, söz konusu araştırmanın uzmanlık tezi veya akademik amaçlı olduğuna dair Ana Bilim Dalı Başkanlığı veya Klinik Şefliğince onaylanan belgenin başvuru dosyasına eklenmesi gerekmektedir.
3.1.3 Ön yazı
Başvuru sahibi, başvuru ile birlikte sunacağı bir ön yazı hazırlamalı ve bunu imzalamalıdır.
Ön yazının başlığında; varsa EudraCT numarası, destekleyicinin protokol numarası, araştırmacının kurumu ve adı (çok merkezli araştırmalarda koordinatörün) ile araştırmanın açık adı belirtilmelidir.
Yazı metninde, özel araştırma popülasyonları, yeni bir aktif maddenin insanlara ilk kez verilmesi, olağandışı araştırma ürünleri, olağandışı araştırma tasarımları, alt çalışmalar gibi başvuruya ilişkin özel konulara dikkat çekilmeli ve ilgili bilgi ve belgelerin başvuru dosyasında bulunduğu yerler belirtilmelidir.
3.1.2 Başvuru formu
Başvuru formları standart olup İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nün internet sitesinde yayımlanmaktadır. Söz konusu formlar İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nce gerektiğinde güncellenmekte olup, başvuruda kullanılacak formun güncel olmasına dikkat edilmelidir.
Araştırmanın destekleyicisi veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacısı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatörü uygun başvuru formunu eksiksiz olarak doldurup, imzalayarak, ekleriyle birlikte bir ön yazıyla İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne göndermelidir.
Araştırmanın destekleyicisi ve/veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacısı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatörü; sunulan bilgilerin yeterli olduğunu ve ekteki belgelerin mevcut bilgileri doğru şekilde yansıttığını, başvurusu yapılan klinik araştırmanın başlatılmasını kendi görüşlerine göre mantıklı bulduğunu, araştırmanın başlatılmasını kabul ettiğini ilgili başvuru formunu imzalayarak taahhüt etmiş olur.
3.1.3 Protokol
Protokol, klinik araştırmanın amacını, tasarımını, uygulanacak istatistiksel yöntemleri ve araştırmaya ait düzenlemeleri detaylı olarak tanımlayan belgedir.
Protokolün içeriği ve formatı ilgili mevzuat ve İyi Klinik Uygulamalarına uygun olmalıdır.
Araştırma dosyası ekinde sunulan protokol; protokolün versiyon numarasını, araştırmanın açık adını, destekleyicinin protokole ait belirlediği bütün versiyonların kod numarasını, değişikliklerin dahil edilmesi ile güncelleştirilecek olan versiyonun numarasını ve tarihini veya bu protokole verilen kısa başlık veya verilen ismi kapsamalı; destekleyici ve sorumlu araştırmacı (çok merkezli araştırmalar için koordinatör) tarafından imzalanmalıdır.
Protokol, yazılı bilgilendirilmiş gönüllü olur formu veremeyen gönüllülerle ilgili durum söz konusu olduğunda konuya ilişkin gerekçeyi de içermelidir.
Protokol ve protokol değişikliği İngilizce dışında farklı dillerde hazırlanmışsa tümünün Türkçe tercümesinin de gönderilmesi gerekmektedir. Protokol ve protokol değişikliği İngilizce ise, protokolün orijinali ve protokol ve protokol değişikliğinin özetinin Türkçe tercümesi gönderilmelidir.
3.1.4 Araştırma broşürü
Araştırma broşüründe verilecek içerik, format ve yöntemler ilgili mevzuata uymalıdır. Araştırma ürünü veya ürünlerine ait klinik ve klinik olmayan verileri içermelidir. Araştırma broşürü, sunulan klinik araştırmanın mantığını ve araştırmada araştırma ürününün güvenli kullanımını destekleyecek bütün mevcut bilgi ve kanıtları dahil ederek hazırlanmalıdır.
Araştırma broşürü ve değişikliğinde İngilizce dışında farklı dillerde hazırlanmışsa tümünün Türkçe tercümesinin de gönderilmesi gerekmektedir. Araştırma broşürü ve değişikliğinde İngilizce ise orijinalinin gönderilmesi yeterlidir.
3.1.5 Araştırma ürünü dosyası
Başvurularda araştırma ürünü dosyası sunulma zorunluluğu yoktur. Ancak Bakanlık gerekli gördüğü durumlarda araştırma ürün dosyasını veya ilgili bölümlerini talep edebilir. Araştırma ürünü dosyası klinik araştırmada kullanılacak referans ürünler ve plasebolar, klinik olmayan çalışmalar ve klinik kullanımı dahil herhangi bir araştırma ürününün kalitesi ile ilgili bilgiyi içerir.
Araştırma ürünü dosyası, klinik olmayan ve klinik bilgiler için araştırma broşürüne çapraz referansta bulunabilir. Bu durumda klinik olmayan bilgilerin özetleri ve klinik bilgiler tercihen tablo şeklinde verilmelidir. Bu tablo, değerlendirmeyi yapacak kişilere araştırma ürünün potansiyel toksisitesi ve yapılacak araştırmadaki kullanım güvenliliği ile ilgili karar verebilmek için yeterince bilgi sağlamalıdır. Klinik olmayan ve/veya klinik verilerde, normalde araştırma broşürüne dahil olanların dışında ayrıntılı bir uzman açıklaması veya tartışılması gereken bazı özel durumlar var ise destekleyici, bu klinik olmayan ve/veya klinik bilgileri araştırma ürünü dosyasının bir parçası olarak verebilir.
Kapsamlı bir araştırma ürünü dosyası; araştırma ürününün kalitesi, üretimi ve kontrolü ile ilgili belgeleri, klinik olmayan verileri ve klinik verilerin özetlerini içermelidir. Ana başlıklar kılavuzun ekinde listelenmiştir. Ancak her araştırma ürünü için bütün başlıklardaki bilgilerin sunulmasının mümkün olamayacağı da kabul edilmelidir. Dosya, araştırma ürününün doğasına, gelişim aşamasına, araştırma yapılacak popülasyona, hastalığın doğasına, ciddiyetine ve araştırma ürününe ne kadar süredir maruz kalındığı dahil pek çok faktöre bağımlı olacaktır. Verilerin çıkarılması gerekli olduğu zaman bununla ilgili bilimsel gerekçeler sunulmalıdır; buna uygun bir başlık yoksa yeni bir bölüm eklenmelidir.
3.1.5.1 Kalite verileri
Destekleyici herhangi bir araştırma ürünü ile ilgili kimyasal, farmasötik ve biyolojik veriler hakkındaki özetleri sunmalıdır. Bununla ilgili başlıklar kılavuzun ekinde verilmiştir.
Destekleyicinin klinik araştırmada kullanılacak araştırma ürünü İyi İmalat Uygulamaları (İİU) ilkelerine ve İİU Kılavuzuna uygun olarak üretilmiş olmalıdır.
3.1.5.2 Klinik olmayan farmakolojik ve toksikolojik veriler
Destekleyici, klinik araştırmada kullanılacak herhangi bir araştırma ürünü ile ilgili klinik olmayan farmakolojik ve toksikolojik verilerin özetlerini sunmalıdır. Bu veriler mevcut değilse bunun gerekçesini belirtmelidir. Ayrıca, yürütülen araştırmalara ilişkin bir referans listesini ve ilgili literatür referanslarını vermelidir. Talep edilmesi durumunda araştırmalara ilişkin tam kapsamlı verilerin ve referansların kopyalarını da vermelidir. Verilerin tablo şeklinde verilmesi ve başlıca noktaların vurgulandığı kısa bilgilerin bu tabloya eşlik etmesi tercih edilir. Yürütülen araştırmaların özetleri, araştırmanın uygunluğu ve kabul edilebilir bir protokole göre yürütüldüğüne dair değerlendirme yapılmasını sağlamalıdır.
Destekleyici, kılavuzun ekinde yer alan başlıklardaki klinik olmayan bilgileri mümkün olduğunca sunmalıdır. Başlıklar zorunlu olmayıp bu liste ile kısıtlanmamaktadır. Destekleyici, varsa sapma(lar) ve/veya atlama(lar) olması durumu dahil olmak üzere, mevcut verilere ilişkin kritik bir analiz vermeli ve yürütülen araştırmalar ile ilgili verileri yansıtan bir özet ve yapılacak klinik araştırma bağlamında ürünün güvenliliği ile ilgili bir değerlendirme sunmalıdır.
Bütün araştırmalar halen kabul edilmekte olan en gelişmiş protokollere göre yürütülmelidir. Ayrıca mümkün olduğunca, İyi Laboratuar Uygulamaları (İLU) gereksinimlerini karşılamalıdır. Destekleyici, bu ilkelerden sapmaları gerekçelendirmeli ve bütün araştırmaların İLU durumu ile ilgili bir beyan sunmalıdır.
Toksisite çalışmalarında kullanılan test malzemesi kalitatif ve kantitatif katışıklık profillerini temsil etmelidir. Test malzemelerinin hazırlanması kontrole tabi olmalı ve böylece çalışmanın geçerliliğini desteklemelidir.
3.1.5.3 Geçmişte yapılmış klinik araştırmalara ilişkin veriler
Destekleyici, araştırma ürünleri ile geçmişte yapılmış klinik araştırmalara ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar sonucu elde edilen mevcut bütün bilgilerin özetlerini sunmalıdır. Bunlara ait başlıklar kılavuzun ekinde verilmiş olmakla birlikte, mümkün olduğunca daha fazla bilgi sunulmalıdır. Başlıklar, zorunlu olmayıp bu listeyle kısıtlanmamalıdır.
Bütün araştırmalar İyi Klinik Uygulamaları (İKU) ilkelerine uygun olarak yürütülmeli ve araştırmaların İKU kurallarına uygun olarak yürütüldüğüne dair bir beyan destekleyici tarafından teyit edilmelidir. Bu mümkün değilse destekleyici, bir açıklama veya gerekçe sunmalıdır.
3.1.5.4 Genel risk ve fayda değerlendirmesi
Destekleyici, klinik olmayan verileri ve klinik verileri; yapılacak çalışmanın potansiyel risk ve faydaları açısından kritik olarak analiz eden entegre bir özet sunmalıdır. Metin herhangi bir çalışmayı vaktinden önce sona erdirme nedenlerini de içermelidir. Çocuklar ve kısıtlılar ile ilgili araştırmaları değerlendirirken bu konular özellikle göz önünde bulundurulmalıdır. Klinik olmayan farmakoloji ve toksisite testlerinin amacı araştırılacak ürünün başlıca risklerini göstermektir. Destekleyici; ilgili farmakolojik, toksikolojik ve farmakokinetik sonuçları; insanlardaki potansiyel riskleri işaret etmek üzere ekstrapolasyon temeli olarak kullanmalıdır. Destekleyici bütün mevcut verileri entegre etmeli, araştırma ürününün farmakolojik ve toksikolojik etkilerini analiz etmeli, muhtemel mekanizmalarını göstermelidir. Mümkün olduğunda, tercihen uygulanılan doz yerine AUC ve Cmax verilerine dayanarak, araştırma ürününün güvenlilik marjını tartışmalıdır. Klinik olmayan ve klinik araştırmalardaki herhangi bir bulgunun klinik önemini ve klinik araştırmalardaki etkisini ve güvenilirliğini belirtmelidir.
3.1.5.5 Araştırma ürünü ülkemizde ruhsatlı/izinli ise
Araştırma ürünü ülkemizde ruhsatlı/izinli ise ve aynı form, aynı endikasyonlar ve kısa ürün bilgileri (KÜB) veya kullanma talimatı tarafından kapsanan bir dozaj rejimi içeriyorsa; destekleyici, KÜB'ün veya kullanma talimatı mevcut onaylı versiyonunu sunabilir. Ancak yeni bir endikasyon için, yeni hasta popülasyonunda ve yeni dozaj rejiminde kullanımının güvenli olduğunu desteklemek üzere ek klinik olmayan veriler ve/veya klinik veriler sunmaları gerekmektedir.
3.2. Değişikliklerin bildirimi ve izin alma yöntemi
3.2.1.Kapsam
İlgili mevzuata uygun olarak, klinik araştırma başlatıldıktan sonra yürütülmesinde değişiklik yapılmasına izin verilebilmektedir.
Araştırma ile ilgili yapılacak tüm değişiklikler için izin alınmalıdır. İlgili Genel Müdürlüğün onayı olmadan söz konusu değişiklikler uygulanamaz. Ancak, destekleyici ve/veya araştırmacının, gönüllüleri ani bir tehlikeden korumak için acil güvenlik önlemleri alması gerektiğinde, ilgili mevzuat gereğince bunu İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne bildirmeden yapmalarına izin verilebilir, ancak sonrasında hemen bilgi verilmelidir.
3.2.2. Önemli değişiklikler
Araştırmanın yürütülmesindeki önemli değişiklikler protokolden veya araştırmayı destekleyen bilimsel dokümanlara ilişkin yeni bilgilerden kaynaklanabilir. Önemli değişikliklere ilişkin örnekler kılavuzun ekinde yer almaktadır.
3.2.2.1. Bildirim ve izin yöntemi
Destekleyici, vakaları birer birer ele almalı, değişikliğin önemli olup olmadığını değerlendirmeli ve İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel formla başvuruda bulunmalıdır. Önemli bir değişikliğin belirli bir araştırma ürünü için birden fazla protokolü etkilediği durumlarda, destekleyici veya yasal temsilcisi, ön yazıda bunu belirtmeli ve bildirimin bütün etkilenen protokolleri ile bunların varsa, EudraCT numaralarını içeren bir listeyi de dahil ederek, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne tek bir bildirim yapmalıdır.
Kılavuzun EK-5’inde belirtilen önemli değişiklikler dışındaki tüm değişikliklerin de aynı şekilde bir ön yazı ile gerekçeleri ile bildirilerek ilgili Genel Müdürlük’den izin alınması gerekmektedir.
Destekleyici veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör değişiklik bildirimini bir ön yazı ile yapmalıdır. Söz konusu yazıda, varsa EudraCT numarası ve araştırmanın açık adı ve değişiklik numarası ile destekleyicinin protokol numarası yer almalıdır. Metin, önemli değişiklikle ilgili konuya dikkat çekmeli, ilgili bilgi ve belgelerin başvuru dosyasında bulunduğu yerleri belirtmelidir.
Başvuruların reddedilmesi başvuru sahibinin bilgileri yeniden sunma hakkını ortadan kaldırmaz.
3.2.3. Başvuru şekli ve bildirim içeriği
Değişikliğe ilişkin bildirim asgari aşağıdaki bilgileri içermelidir:
- Aşağıdakileri içeren bir başvuru ön yazısı:
- Bir veya iki cümle ile değişikliğin nedenleri,
- Değişikliğin/değişikliklerin kısa bir açıklaması,
- Değiştirilmiş olan dokümanların isimleri,
- Değişiklik önemli olarak değerlendiriliyor ise nedeni/nedenleri.
- Temel olarak aşağıdakileri içeren ancak, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel başvuru formu:
- Klinik araştırmanın açık adı, varsa EudraCT numarası, destekleyicinin protokol kod numarası,
- Destekleyici ve/veya yasal temsilcisi,
- Değişikliğin numarası, tarih ve/veya versiyonu.
- Değişikliğin açıklanması;
- Değişikliklerin altının çizilerek belirtilmesi, mümkünse değiştirilen dokümanların özeti,
- Güncelleştirilmiş versiyon numarası ve tarihi.
- Aşağıdakileri içeren destekleyici bilgiler:
- Mümkünse verilerin bir özetinin sunulması,
- Mümkünse güncelleştirilmiş genel risk fayda değerlendirmesi,
- Araştırmaya dahil olan gönüllüler için muhtemel sonuçlar ve bu sonuçların değerlendirilmesi.
3.2.4. Acil değişiklikler
Araştırmanın yürütülmesi veya araştırma ürünün geliştirilmesi sırasında yeni durumların gönüllülerin güvenliğini etkilemesi muhtemel ise; destekleyicinin veya araştırmacının ortaya çıkabilecek bu duruma karşı gönüllüleri korumak için uygun acil güvenlik önlemleri alması gerekebilir. Bu güvenlik önlemleri (araştırmanın geçici olarak durdurulması gibi) ilgili Genel Müdürlük’den önceden izin alınmadan da uygulanabilir. Destekleyici veya araştırmacı, gelişebilecek yeni durumlar, bunlara karşı alınan önlemler ve diğer eylemlerin gerçekleştirilmesine ilişkin planlar konusunda ilgili Genel Müdürlüğü hemen bilgilendirmelidir. Bu bilgilendirme, ilk aşamada faksla, ardından yazılı bir rapor halinde olmalıdır.
Destekleyici, klinik araştırmayı durdurduğunda (yeni gönüllülerin araştırmaya alınmasının durdurulması ve/veya araştırmanın uygulama safhasında olan gönüllülerin tedavisinin kesilmesi gibi), İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel formu kullanarak 15 (on beş) gün içerisinde İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğünü bilgilendirmelidir. İlgili Genel Müdürlük araştırmanın yeniden başlatılmasına izin vermedikçe araştırma başlatılamaz.
3.2.5 Araştırmanın geçici olarak durdurulması
İlgili Genel Müdürlük, ilgili mevzuata uyulmadığı yönünde objektif gerekçelere sahipse veya klinik araştırmanın güvenilirliği veya bilimsel geçerliği konusunda kuşku duyuyorsa, araştırmayı geçici olarak durdurabilir veya yasaklayabilir. İlgili Genel Müdürlük, böyle bir kararı almadan önce (belirgin bir risk olduğu durumlar hariç), destekleyiciyi bilgilendirir ve destekleyicinin ve/veya araştırmacının görüşünü sorar. Destekleyici geçici olarak durdurma veya yasaklama kararının gerekçelerini hemen araştırmalı ve bir hafta içerisinde bir rapor sunarak ele alınan konuları ve bu şartların yerine getirilmemesine neden olan durumu belirtmelidir.
İlgili Genel Müdürlük, araştırmayı geçici olarak durdurduğu zaman ilgili Etik Kurulu da bilgilendirir. Araştırma, geçici olarak durdurma kararının ardından sona erdirilmişse; destekleyici, araştırmanın sona erdirilmesinin bildirimine ilişkin İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel formu kullanarak ilgili Genel Müdürlüğü bilgilendirmelidir.
3.2.6. İhlaller
İlgili Genel Müdürlük, destekleyicinin/yasal temsilcisinin/araştırmacının/araştırmanın yürütülmesi ile ilgili diğer bir kişinin belirtilen yükümlülüklere uymadığı yönünde gerekçelere sahipse, destekleyicinin bu yükümlülüklerin ihlalini telafi etmek üzere alması gereken eylemleri belirleyebilir. Eylem planı, bir uygulama takvimi ve destekleyicinin uygulamanın ilerleyişi ve tamamlanmasına ilişkin ilgili Genel Müdürlüğe rapor vereceği tarihi içermelidir. Bu eylem planı hakkında ilgili Etik Kurul da bilgilendirilmelidir.
Bu durumlarda destekleyici, ilgili Genel Müdürlük tarafından belirtilen eylem planını hemen uygulamalı ve ilgili Genel Müdürlüğe uygulanan ve belirlenen takvime uygun olarak araştırmanın ilerleyişi ve tamamlanması ile ilgili bilgiyi hemen vermelidir.
3.3. Klinik araştırmanın sona erdirilmesinin bildirimi
3.3.1. Kapsam
İlgili mevzuat gereğince klinik araştırmanın destekleyicisi veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğünü klinik araştırmanın sona erdirildiğine dair bilgilendirmelidir.
3.3.2. Araştırmanın sona erdirilmesinin bildirimine ilişkin yöntem
Destekleyici veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör, aşağıdaki durumlarda İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nün internet sitesinde yayımlanan güncel form kullanarak araştırmanın sona erdiğini bildirmelidir.
Destekleyici veya yasal temsilcisi destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör klinik araştırmanın sona erdirilmesinden itibaren 90 (doksan) gün içerisinde araştırmanın sona erdirildiğini bildirmelidir.
Araştırma başlatılamadığında, destekleyici İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nü 15 (on beş) gün içerisinde bilgilendirerek nedenlerini açık bir şekilde açıklamalıdır.
Protokolde araştırmanın sona erdirilmesi ile ilgili hususları belirten bir bölüm yer almalı; nedeni ne olursa olsun, burada yapılan herhangi bir değişiklik mevzuata uygun olarak bildirilmelidir. Araştırmada yer alan en son gönüllünün son ziyaret tarihi, araştırmanın sona erdirilmesi olarak tanımlanabilir. Herhangi bir istisnai durum, protokolde gerekçelendirilmelidir.
Destekleyici araştırmayı başlatmamaya karar verirse veya araştırmayı durdurduktan sonra tekrar başlatmamaya karar verirse ilgili Genel Müdürlüğü bilgilendirmelidir; protokolü, destekleyicinin protokol kodu numarasını, varsa EudraCT numarasını, araştırmayı başlatmama ve sona erdirme nedenlerini kısaca açıklayan bir yazıyı ilgili Genel Müdürlüğe göndermelidir.
Destekleyici veya yasal temsilcisi, destekleyicisi yoksa sorumlu araştırmacı veya çok merkezli araştırmalarda koordinatör ilgili mevzuat hükümlerince İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne araştırmanın sona erdirilmesinden itibaren bir yıl içerisinde klinik araştırma sonuç raporunun özetini sunmalı ve İyi Klinik Uygulamaları ile ilgili mevzuata uymalıdır.
3.3.3. Başvuru şekli ve bildirim içeriği
Araştırmanın sona erdirildiğine dair bildirim, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel form kullanarak yapılmalı ve asgari aşağıdaki bilgileri içermelidir:
- Ülkemizdeki destekleyici veya onun yasal temsilcisinin adı ve adresi,
- Araştırmanın açık adı,
- Varsa EudraCT numarası,
- Destekleyicinin protokol kodu numarası,
- Ülkemizde araştırmanın sona erdirilme tarihi,
- Mevcut olduğunda araştırmanın yürütüldüğü bütün ülkelerdeki merkezlerde araştırmanın sona erdirilme tarihi.
Araştırma erken sona erdirildiğinde, klinik araştırma raporunun sonunda en azından aşağıdaki bilgiler sunulmalıdır:
- Araştırmanın zamanından önce bitirilmesine ilişkin gerekçe,
- Araştırma sona erdirildiğinde halen tedavi gören gönüllü sayısı,
- Araştırma sona erdirildiğinde tedavi gören gönüllüler için önerilen hasta yönetimi,
- Araştırma sonuçların değerlendirilmesi.
EK-1: Başvurularda Sunulması Gereken Temel Bilgiler
- Ön yazı
- İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü internet sitesinde yayımlanan güncel başvuru formu ve ekleri
- Mevcutsa, ülkemiz dışındaki ülkelerdeki Etik Kurul kararlarının kopyası
- Varsa, araştırmaya katılan gönüllülere yönelik bilgilendirme broşürü
- Varsa, gönüllü bulmak için kullanılan ilan metni ve yöntemi
- Varsa, hasta kartı ve günlükleri
- Varsa, sorumlu araştırmacı tarafından yapılan ön değerlendirme
- Varsa, araştırma ürünü dosyası (sunmak zorunlu değildir)
- Mevcutsa, araştırma ürününe ilişkin analiz sertifikası
- Mevcutsa, viral güvenlik bilgileri ve verileri
- Varsa, her araştırma yerinde destek veren personel ile ilgili bilgi
- Destekleyicinin ve/veya yasal temsilcisinin araştırma ile ilgili sorumlulukları
- Araştırmacının araştırma ile ilgili sorumlulukları
EK-2: Araştırma Ürünün Kalite Verileri için Başlıklar
1. Araştırma Ürünü
1.1. Genel bilgiler
1.2. Terminoloji
1.3. Yapı
1.4. Genel Özellikler
2. Üretim
2.1. Üretici(ler)
2.2. Üretim Süreci ve Üretim Kontrollerinin Açıklaması
2.3. Malzemelerin Kontrolü
2.4. Kritik ve Ara Adımların Kontrolü
2.5. Süreç Validasyonu ve/veya Değerlendirmesi
2.6. Üretim Sürecinin Geliştirilmesi
2.7. Tanımlama
2.7.1. Yapının ve Diğer Özelliklerin Açıklanması
2.7.2. Katışıklık
2.7.3. İlaç Maddesinin Kontrolü
2.7.3.1. Spesifikasyon
2.7.3.2. Analitik Prosedürleri
2.7.3.3. Analitik Prosedürlerin Validasyonu
2.7.3.4. Seri Analizleri
2.7.3.5. Spesifikasyonun Gerekçelendirilmesi
2.8. Referans Standartları veya Malzemeler
2.9. Dış Ambalaj Kapatma Sistemi
2.10. Stabilite
2.11. Tıbbi Ürün
2.11.1. Tıbbi Ürünün Açıklaması ve Kompozisyonu
2.11.2. Farmasötik Gelişim
2.11.3. Tıbbi Ürünün Komponentleri
2.11.3.1. İlaç Maddesi
2.11.4. Eksipiyanlar
2.11.4.1. Tıbbi Ürün
2.11.4.1.1. Formülasyonun Gelişimi
2.11.4.1.1.1. Fazlalıklar
2.11.4.1.1.2. Fizikokimyasal ve Biyolojik Özellikler
2.11.4.1.1.3. Üretim Süreci Gelişimi
2.11.4.1.1.4. Dış Ambalaj Kapatma Sistemi
2.11.4.1.1.5. Mikrobiyolojik Özellikler
2.11.4.1.1.6. Uyum
2.11.4.2. Üretim
2.11.4.2.1. Üretici(ler)
2.11.4.2.2. Seri Formülü
2.11.4.2.3. Üretim Süreci ve Süreç Kontrollerinin Açıklaması
2.11.4.2.4. Kritik ve Ara Adımların Kontrolleri
2.11.4.2.5. Süreç Validasyonu ve/veya Değerlendirmesi
2.11.4.3. Eksipiyanların Kontrolü
2.11.4.3.1. Spesifikasyonlar
2.11.4.3.2.Analitik Prosedürler
2.11.4.3.3. Analitik Prosedürlerin Validasyonu
2.11.4.3.4. Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi
2.11.4.3.5. İnsan veya Hayvan Orijinli Eksipiyanlar
2.11.4.3.6. Yeni Eksipiyanlar
2.11.4.4. Tıbbi Ürünlerin Kontrolü
2.11.4.4.1. Spesifikasyon(lar)
2.11.4.4.2. Analitik Prosedürler
2.11.4.4.3. Analitik Prosedürlerin Validasyonu
2.11.4.4.4. Seri Analizleri
2.11.4.4.5. Katışıklılıkların Tanımlaması
2.11.4.4.6. Spesifikasyon(lar)ın Gerekçelendirilmesi
2.11.4.5. Referans Standartlar veya Malzemeler
2.11.4.6. Dış Ambalaj Kapatma Sistemi
2.11.4.7. Stabilite
3. Ekler
3.1. Tesisler ve Ekipman
3.2. Tesadüfi Ajan Güvenlik Değerlendirmesi
3.3. Yeni Eksipiyanlar
3.4. Yeniden Tertip ve Dilüentler için Solventler
EK-3: Klinik Olmayan Farmakolojik ve Toksikolojik Veriler için Başlıklar
1. Farmakodinamik
1.1. Kısa Özet
1.2. Primer Farmakodinamik
1.3. Sekonder Farmakodinamik
1.4. Güvenlilik Farmakolojisi
1.5. Farmakodinamik etkileşimler
1.6. Tartışma ve sonuç
2. Farmakokinetik
2.1. Kısa Özet
2.1.1. Analiz Yöntemleri
2.2. Emilim
2.3. Dağılım
2.4. Metabolizma
2.5. Atılım
2.6. Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri
2.7. Diğer Farmakokinetik Çalışmalar
2.8. Tartışma ve toksikokinetiğinin değerlendirmesi dahil sonuç
3. Toksikoloji
3.1. Kısa Özeti
3.2. Tek Dozda Toksisite
3.3. Tekrarlayan Dozda Toksisite*
3.4. Genotoksisite
3.4.1. İn vitro
3.4.2. İn vivo*
3.5. Karsinojenisite*
3.6. Reprodüktif ve Gelişimsel Toksisite*
3.7. Lokal Tolerans
3.8. Diğer Toksisite Çalışmaları
3.9. Tartışma ve sonuç
* Bu bölümler toksikokinetik değerlendirmeler ile desteklenmelidir.
EK-4 Klinik Çalışma ve Geçmişte İnsanlarda Edinilen Deneyimlere İlişkin Veriler için Başlıklar
1. Klinik farmakoloji
1.1. Kısa özet
1.2. Primer etki mekanizması
1.3. Sekonder farmakolojik etkiler
1.4. Farmakodinamik etkileşimler
2. Klinik farmakokinetik
2.1. Kısa özet
2.2. Emilim
2.3. Dağılım
2.4. Eliminasyon
2.5. Aktif metabolitlerin farmakokinetiği
2.6. Plazma konsantrasyon-etki ilişkisi
2.7. Doz ve zamana bağımlılıklar
2.8. Özel hasta popülasyonları
2.9. Etkileşimler
3. İnsanın maruz kalması
3.1. Kısa özet
3.2. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin genel açıklama
3.3. Sağlıklı gönüllü çalışması
3.4. Hasta çalışmaları
3.5. Önceki insanlardaki deneyimler
3.6. Fayda ve risklerin değerlendirmesi
4. Ekler
EK-5 Klinik Araştırmalarda Önemli Değişiklik Gerektirebilecek Hususlara İlişkin Örnekler
Aşağıda belirtilen değişiklikler örnek olup, yapılan değişiklikler bunlarla sınırlı değildir.
Temel önemli değişiklik örnekleri
- Gönüllülerin fiziksel veya zihinsel sağlığı,
- Araştırmanın bilimsel değeri,
- Araştırmanın gerçekleştirilme şekli veya yöntemi,
- Araştırmada kullanılan araştırma ürününün kalitesi veya güvenliliği.
Protokole ilişkin değişiklikler
- Araştırmanın amacı,
- Araştırmanın tasarımı,
- Bilgilendirilmiş gönüllü olur formu (BGOF), Araştırmaya gönüllü alma yöntemi/yöntemleri,
- Etkinlik ölçümleri,
- Test veya ölçümlerin eklenmesi veya çıkarılması,
- Gönüllü sayısı,
- Gönüllülerin yaş aralığı,
- Araştırmaya dahil olma kriterleri,
- Araştırmaya dahil edilmeme kriterleri,
- Gönüllü güvenliliğinin izlenmesi,
- Araştırma ürününe maruz kalma süresi,
- Araştırma ürününün dozajının değiştirilmesi,
- Karşılaştırma ilacının değiştirilmesi,
- İstatistiksel analiz.
İdari yapılanmaya ilişkin değişiklikler
- Sorumlu araştırmacının değiştirilmesi ve/veya yeni araştırmacıların eklenmesi,
- Koordinatör araştırmacının değişimi,
- Araştırma merkezinin değiştirilmesi ve/veya yeni araştırma yerlerinin eklenmesi,
- Destekleyicinin veya yasal temsilcinin değişimi,
- Sözleşmeli araştırma kuruluşunun değiştirilmesi,
- Monitör değişikliği.
Araştırma ürününe ilişkin değişiklikler
- Araştırma ürününün kalite verilerinin değişmesi,
- Araştırma ürününün adının veya kodunun değişmesi,
- İç ambalaj malzemesinin değişmesi,
- Etken madde üreticisinin değişmesi,
- Etken maddenin üretim sürecinin değişmesi,
- Etken maddenin spesifikasyonlarında değişiklik,
- Tıbbi ürünün üretimiyle ilgili bilgilerdeki değişiklik(ler),
- Tıbbi ürünün spesifikasyonlarında değişiklik,
- Araştırma ürününün performansının etkilendiği durumlarda yardımcı maddelerin spesifikasyonlarındaki değişiklik(ler),
- Araştırma ürününün raf ömründe değişiklik,
- Formülasyonda yapılan temel değişiklik,
- Saklama koşullarında değişiklik,
- Etken maddenin test yöntemlerinde değişiklik,
- Tıbbi ürünün test yöntemlerinde değişiklik,
- Farmakope ile ilgili olmayan yardımcı maddelerin test yöntemlerinde değişiklik.
Devam etmekte olan araştırmalar için klinik öncesi farmakoloji ve toksikoloji verileri ile ilgili yapılan değişiklikler
- Yeni yapılmış farmakoloji testlerinin sonuçları,
- Mevcut farmakoloji testlerinin yeni bir biçimde yorumlanması,
- Yeni yapılmış toksisite testlerinin sonuçları,
- Mevcut toksisite testlerinin yeni bir biçimde yorumlanması,
- Yeni etkileşim çalışmalarının sonuçları.
Devam etmekte olan araştırmalar için klinik araştırma sürecinde ve insanlarda kullanımına ilişkin verilerde yapılan değişiklikler
- Araştırma ürününün klinik araştırma sürecinde veya insanda kullanımı sırasında meydana gelen güvenlilik bilgilerine ait değişiklik,
- Yeni klinik farmakoloji testlerinin sonuçları,
- Mevcut klinik farmakoloji testlerinin yeni bir biçimde yorumlanması,
- Yeni klinik araştırmaların sonuçları,
- Mevcut klinik araştırma verilerinin yeni bir biçimde yorumlanması,
- Araştırma ürününün insanda kullanımından elde edilen yeni veriler,
- Araştırma ürününün insanda kullanımına ilişkin mevcut verilerin yeni bir biçimde yorumlanması.